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霉酚酸 |
| CAS No.: |
24280-93-1 |
| 分子式： |
C17H20O6 |
| 分子量： |
320.34 |
| 備注： |
中文名稱霉酚酸中文同義詞麥考酚酸/霉酚酸;霉酚酸(嗎替麥考酚酸);E-4-甲基-6-(1,3-二氫-7-甲基-4-羥基-6-甲氧基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-己烯酸;霉酚酸D3;嗎替麥考酚酯雜質F（麥考酚酸）（E）-6-（4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸;嗎替麥考酚酯雜質F(麥考酚酸)(E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸;霉酚酸酯雜質6;霉酚酸酯MOFETILEP雜質F英文名稱Mycophenolicacid英文同義詞Mycophenolicacid(MPA);Melbex,Lilly68618,NSC129185;MycophenolicacidSynonyMs6-(1,3-Dihydro-7-hydroxy-5-Methoxy-4-Methyl-1-oxoisobenzofuran-6-yl)-4-Methyl-4-hexanoicacid;Mycophenolicacid6-(1,3-Dihydro-7-hydroxy-5-methoxy-4-methyl-1-oxoisobenzofuran-6-yl)-4-methyl-4-hexanoicacid;melbex;micofenolicoacido;nsc-129185;(4E)-6-(1,3-DIHYDRO-4-HYDROXY-6-METHOXY-7-METHYL-3-OXO-5-ISOBENZOFURANYL)-4-METHYL-4-HEXENOICACIDCAS號24280-93-1分子式C17H20O6分子量320.34EINECS號246-119-3相關類別生化試劑;醫(yī)藥原料藥;有機原料;抗病毒;抗生素類;小分子抑制劑;小分子抑制劑，天然產物;原料藥;生物化學;醫(yī)藥原料;抗生素、生物堿;其他原料;ActivePharmaceuticalIngredients;AromaticsCompounds;Aromatics;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;RelatedSubstance;IsotopicallyLabeledPharmaceuticalReferenceStandard;antibiotic;微生物代謝物;抗生素;醫(yī)藥中間體;對照品;其他生化試劑;醫(yī)用原料;原料;醫(yī)藥化工類;醫(yī)藥、農藥及染料中間體;其他類;原藥中間體;通用生化試劑-抗生素;化學原料;化學試劑;臨床檢測標準物質Mol文件24280-93-1.mol結構式霉酚酸性質熔點141°C沸點419.24°C(roughestimate)密度1.2300(roughestimate)蒸氣壓0Paat22℃折射率1.5200(estimate)閃點2℃儲存條件Sealedindry,Storeinfreezer,under-20°C溶解度在甲醇中可溶50mg/mL，澄清，無色至淡黃色形態(tài)粉末酸度系數(pKa)4.5(at25℃)顏色白色至白色帶黃色水溶解性13mg/L(25oC)Merck14,6327BRN1295848BCSClass2?穩(wěn)定性從購買之日起2年內保持穩(wěn)定。DMSO或乙醇溶液可在-20℃下保存長達3個月。LogP-1.83-2.28at25℃andpH5-9解離常數4.58-8.05at22.5-25℃CAS數據庫24280-93-1(CASDataBaseReference)EPA化學物質信息4-Hexenoicacid,6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-,(4E)-(24280-93-1)霉酚酸用途與合成方法概述霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)又稱麥考酚酸，化學名為E-4-甲基-6-(1,3-二氫-7-甲基-羥基-6-甲氧基-3-氧代-5一異苯并呋喃基)-4-己烯酸；是霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)在體內代謝后的活性成分，且是一種強效非競爭性次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，既可以選擇性地抑制淋巴細胞增生，又可抑制T和B淋巴細胞因受有絲分裂原和同種異體抗原刺激所引起的增殖，同時還可抑制B淋巴細胞生成抗體。此外，MPA還可通過抑制與內皮細胞黏附有關的淋巴細胞和單核細胞表面黏附分子的糖基化，阻斷淋巴細胞和單核細胞向排斥反應部位和炎癥部位的遷移；因此，MPA具有較好的抗病毒、抗真菌、抗細菌、抗腫瘤和免疫抑制活性；常應用于心、腎移植排異和免疫性疾病如狼瘡性腎炎、血管炎等的治療。制備方法1.溶媒萃取工藝(1)樣品處理取霉酚酸標準品適量配置成濃度為500ug/mL的標準溶液，供試樣品分別用無水乙醇稀釋一定倍數后用微孔濾膜過濾，進樣HPLC檢測。根據峰面積，按照外標法計算乘以稀釋倍數即得樣品效價。(2)圖1為實驗步驟圖(3)提取方法①發(fā)酵液預處理按發(fā)酵液體積的5-7%加入硅藻土，用鹽酸調pH3.0-3.5，攪拌30min后進板框過濾，濾液棄去，得濕菌絲。②氣流干燥濕菌絲用120℃左右氣流進行干燥，使菌絲水分＜30%，得到干菌絲。③浸泡，洗滌干菌絲用5-7倍(v/w)的乙酸乙酯攪拌浸泡，過濾，得到浸泡液。浸泡液用1/5體積的0.1mol/LNaOH溶液攪拌洗滌，靜置分層，再用1/5體積的飲用水洗滌一次，得洗滌液。④濃縮，結晶將洗滌液在50-60℃，真空度≤-0.08Mpa條件下，濃縮至10萬ug/ml，冷卻至0-10℃，結晶，過濾得霉酚酸粗品。⑤溶解、脫色、結晶將霉酚酸粗品用4-6倍(v/w)丙酮，加熱至50℃溶解完全，加入10%767型活性炭，保溫脫色1小時，過濾的脫色液。脫色液在50-60℃，真空度≤-0.08Mpa條件下，濃縮至10萬ug/Chemicalbookml，加入1/2體積的純化水，冷卻結晶，過濾的一次精制品。⑥精制、烘干將一次精制品用4-6倍(v/w)無水乙醇，加熱至60℃溶解完全，用濾膜過濾，冷卻至0-10℃，結晶，過濾，得濕成品，將濕成品在70℃左右，真空度≤-0.09Mpa條件下，烘干8小時，得霉酚酸成品。2.膜分離工藝(1)圖2為膜分離工藝流程圖圖3為膜分離工藝膜處理裝置圖(2)提取方法①發(fā)酵液預處理將發(fā)酵液用NaOH調pH10-11，攪拌30min。②陶瓷膜過濾將預處理過的發(fā)酵液進陶瓷膜過濾,不斷補加pH10-11的堿水，至透出液效價≤發(fā)酵液效價的10%，停止過濾，得陶瓷膜濾液。③超濾膜過濾將陶瓷膜濾液進超濾膜過濾，剩余少量濃縮液時，不斷補加飲用水，至透出液效價≤100ug/ml，停止過濾，得超濾膜濾液。④濃縮，結晶將超濾液進納濾膜濃縮，透出液排放，至濃縮液體積約為發(fā)酵液體積的1/2時，停止?jié)饪s，用鹽酸調節(jié)pH2.0-3.0，結晶，過濾得霉酚酸粗品。⑤溶解、脫色、結晶將霉酚酸粗品用4-6倍(v/w)乙醇，加熱至50℃溶解完全，加入5%767型活性炭，保溫脫色1小時，過濾的脫色液。往脫色液中加入1/2體積的純化水，攪拌、冷卻結晶，過濾的一次精制品。⑥精制、烘干將一次精制品用4-6倍(v/w)無水乙醇，加熱至60℃溶解完全，用濾膜過濾，向濾液中加入1/2體積的純化水、冷卻至0-10℃，結晶,過濾,得濕成品，將濕成品在70℃左右，真空度≤-0.09Mpa條件下，烘干8小時，得霉酚酸成品。藥理作用霉酚酸具有抗病毒、抗真菌、抗細菌、抗腫瘤和免疫抑制活性。免疫反應依賴于淋巴細胞增殖能力。生物體細胞通過有絲分裂而增殖，有絲分裂過程中合成DNA需嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸。嘌呤核苷酸的合成通過兩條途徑完成，即“從頭合成”途徑和補救合成途徑?！皬念^合成”途徑是利用一些小分子物質如二氧化碳、甲酸鹽、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸等作為合成嘌呤環(huán)酸的前體，經過一系列酶促反應最后合成核苷酸。而“補救合成”途徑則利用預先形成的堿基和核苷合成核苷酸。霉酚酸之所以具有廣譜生物活性，是因為霉酚酸是個高效性、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的起始合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA的合成。霉酚酸選擇作用于T、B淋巴細胞，抑制其增殖。抑制淋巴細胞增殖所需的MPA濃度，對大多數淋巴細胞無抑制作用，霉酚酸還能通過直接抑制B細胞的增殖來抑制抗體的形成。治療量的霉酚酸并不抑制多糖激活人外周血淋巴細胞產生白介素-I，也不抑制有絲分裂原激活的外周淋巴細胞合成白介素-Ⅱ和其受體表達，這點也不同于CsA、FK-506。此外，霉酚酸介導的體外淋巴細胞三磷酸鳥苷的耗竭可抑制甘露糖和巖藻糖轉化成糖蛋白。通過這種機制，霉酚酸可降低淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥部位的聚集。藥動學霉酚酸酯（MMF）口服吸收較為完全，進入體內后很快代謝為活性成分MPA，99.99%的MPA分布于血漿中，MPA的血漿蛋白結合率為97%～99%，在腸道、肝臟和腎臟主要被二磷酸鳥苷-葡萄糖醛酸轉移酶(uridinediphosphategluconosyltran-sferases，UGTs)代謝為霉酚酸葡萄糖苷酸(mycophenolicacidglucuronide，MPAG)，另外還有少量代謝為7-O-葡萄糖苷-霉酚酸和霉酚酸?；咸烟擒账?mycophenolicacidacylglucuronide，AcMPAG)，最近Picard等[6]又發(fā)現了MPA的一個Ⅰ相代謝物-O-去甲基-霉酚酸。MPAG為無活性代謝產物，血漿蛋白結合率約為82%，可與MPA競爭血漿蛋白的結合，因而血漿中MPAG升高時會導致游離MPA的升高。UGT1A9和UGT2B7是MPA的主要代謝酶，UGT1A9對肝、腎和腸黏膜產生MPAG的貢獻分別為55%、75%和50%，此外UGT1A7、UGT1A8、UGT1A10也可在肝外將MPA代謝為MPAG。UGT2B7則主要將MPA代謝為AcMPAG，體外研究發(fā)現，AcMPAG具有抑制IMPDH的活性，被認為可能與MPA的胃腸道和血液系統毒性相關。MPA在體內存在肝腸循環(huán)，其代謝物通過肝內多藥耐藥相關蛋白2(multi-drugresistanceprotein2，MRP-2)轉運入膽汁，隨膽汁排入腸道后經細菌分解為MPA，并再次經血液循環(huán)進入肝臟，因而在用藥后4～12h出現MPA的第二個峰濃度，使MPA的體內暴露量升高近40%。最終約93%MPA經尿液排出，其中以MPAG形式排出的占87%，少量通過糞便排出（約6%）。監(jiān)測方法通常情況下有兩種分析工具用于MPA血漿濃度的分析：高效液相色譜(high-performanceliquidchromatography，HPLC)和酶增強免疫測定技術（thecorrespondingenzyme-multipliedimmunoassaytechnique，EMIT）。EMIT不能測定活性代謝產物AcMPAG的濃度，原因是AcMPAG與MPA的抗體具有交叉反應而使EMIT法測定的MPA濃度高于HPLC，因此EMIT法較HPLC具有較低的特異性。但EMIT法與HPLC在預測兒童腎移植患者發(fā)生急性排斥風險方面具有同等的診斷價值，因此，HPLC與EMIT法都是MPA治療時預測排斥反應發(fā)生的有效手段，而HPLC在準確測定MPA及其代謝物時具有更大的特異性，因此更為常用。還可以毛細管電泳的方法同時測定MPA及其代謝物MPAG及AcMPAG，此法比HPLC更為簡便。應用應用于心、腎移植排異和免疫性疾病如狼瘡性腎炎、血管炎等的治療。有關霉酚酸的概述、制備方法、藥理作用、應用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-03）用途常用來選擇能表達大腸桿菌黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶基因的動物細胞。免疫抑制劑，抑制細胞因子誘導的一氧化氮生產。在鳥苷一磷酸路徑中。阻止肌苷一磷酸脫氫酶。 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